在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。贝斯手克里斯托弗(亨利·方达 Henry Fonda 饰)与妻子萝丝(维拉·迈尔斯 Vera Miles 饰)过着平静的生活,虽然经济并不宽裕,但幸福的婚姻和可爱的孩子们让克里斯托弗觉得人生再无遗憾。萝丝需要一笔钱去治疗牙痛,囊中羞涩的克里斯托弗决定贷款,而当他拿着单据来到银行后,命运跟他开了一个天大的玩笑。
不明就里的克里斯托弗因为抢劫银行被警方逮捕,随着调查的深入,更多对于他的指控浮出了水面,虽然对这些指控毫不知情,但面对确凿的证据和证人,克里斯托弗哑口无言。在被保释后,克里斯托弗和萝丝委托律师开始调查整个事件的来龙去脉,可发现的所有线索都对克里斯托弗不利。正当夫妻两人开始绝望之时,事情出现的转机。。