西元1999年,一顆不明的巨大「流星」墜落在地球上。之後調查證實這其實是一艘外星人的宇宙船,之後世界的某些強國為了將其修復並彌補墜落時對地球環境所造成的破壞(還得掩蓋掉這個外星船墜落的事實),而組成了統合政府。並由地球統合軍將其改造成為全長1200公尺的超大型主力戰艦,命名為「馬克羅斯」(MACROSS,德文「大宇宙」之意)。其間人類卻也歷經統合派與反統合派國家陣營的分裂,在綿延的爭戰中馬克羅斯的改修則仍然持續著。直到10年後,在馬克羅斯舉行正式起用下水典禮的當天,在月球軌道附近突然發現有大規模的時空跳躍反應。而此時馬客羅斯艦上的主炮竟自動發射,並擊中在月球出現的外星艦隊觀測艦!事已至如此頓時成了趕鴨子上架,不把對方惹毛才是怪事……於是統合軍只好展開接戰,並讓馬克羅斯升空啟航,以轉移敵方注意。青年一條輝陰錯陽差的坐上了統合軍的戰機捲入戰鬥,並救起了一位名叫林明美的少女,且與艦上女軍官早賴未沙的不吵不相識……被稱為「第一次宇宙大戰」的這場人類對異星人的戰爭就此揭開了序幕。而圍繞在輝、明美與未沙之間的感情糾葛,卻也開始介入了戰事的發展之中,甚而成為主導後來歷史走向的契機……。掌控日本国家未来的御前会议上,众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLE PLAN”,神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后,暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫(户田惠梨香 饰)和濑文焚流(加濑亮 饰)负责。调查途中两人接到志村美玲(福田沙纪 饰)的求救电话,赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子(栗山千明 饰)不期而遇。当麻将美玲带回未详系,原本已经死去的阳太/一十一(神木隆之介 饰)竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手,当麻无力的目睹美玲匆忙留下“一定要阻止法蒂玛第三预言”的信息后被阳太带走。
在阳太的恶意煽动下,普通人类与SPEC持有者间的矛盾日益激化。身处两者夹缝之中,当麻对法蒂玛第三预言和人类未来的走向充满了迷惑。玛利亚、白衣教皇、左手持火之剑的天使……预言中的关键人物们若隐若现,黑暗降临的未来是否终将无法避免?。