刚升上高中一年级的浅草绿,是个强调“设定即生命”的动画迷。虽然在素描本上描绘了各种各样的创想,却因独自行动就无法下决心的个性,而迟迟未能开始制作动画。同时,身为人气读者模特儿,被父母期待成为演员的同级生水崎燕,其实志愿成为动画师。拥有制片人气质的金森沙耶加,很快注意到了两位同级生的才能。三人为了展现脑内的“最强世界”,共同创立了映像研……。莎莉开车载哈利前往纽约,两人就此相识。途中二人言语相左,不欢而散,并留下经典的问题:排除“性”的介入,男人和女人可以成为真正的朋友么?
五年后,两人在机场不期而遇。此时,莎莉沉浸于新恋情的甜蜜,而哈利即将步入正式的婚姻生活。哈利告诉莎莉:“在两人各有所爱的时候,男人和女人或许可以成为朋友,但很快他们会质疑为什么要与只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。
十年后,失恋中的莎莉再次偶遇刚刚离婚的哈利。哈利对莎莉说:“我们要成为朋友了么?你或许是我不想带上床的第一位迷人女性。”
哈利与莎莉为彼此的感情出谋划策,两人有着不可言喻的默契。然而,这真的是一段美丽友谊的开始么?又或者这悄然来临的只是错认了的感情呢……。