民国初年,清宝村马家大夫人正在为其因病去世的大孙子马不明举办阴婚,突然纸新娘离奇复活,现场一片混乱。阴阳半仙认为是其二孙子马不快因血跟纸新娘结了孽缘,从而被纸新娘缠上,必须送他离开马宅。十一年后,马不快携恋人李招娣回乡谈论婚嫁之事,不料在他回到马宅后诡异命案接连发生,不信任何鬼神怪论的他认为此事另有蹊跷,决定亲自解开谜团,并且在这过程中逐渐了解到一段尘封已久的恩怨。。建立已三百年的懒洋洋小镇,生活着一个能看到鬼魂的小男孩诺曼(柯蒂·斯密特-麦菲 Kodi Smit-McPhee 配音)。可是这种能力给他带来无限困扰,周围的人甚至父母姐姐都认为他是个满口胡言乱语的神经病,只有学校里同样受大家嘲笑的小胖子奈尔(Tucker Albrizzi 配音)相信并愿意和诺曼做朋友。这一天,深居简出且疯疯癫癫的普兰德叔叔(约翰·古德曼 John Goodman 配音)找到诺曼。叔叔也是个通灵者,他告诉诺曼一个重大的秘密,当年建镇之初被人们杀死的女巫鬼魂即将苏醒,届时女巫要携着恐怖的僵尸实现对镇民的诅咒。
不久,叔叔死去,而女巫注定苏醒的忌日即将到来。诺曼必须想方设法拯救他的小镇……。《十二星座离奇事件》的故事将围绕一本星座小说展开,小说中的人物因为各自星座的致命弱点而离奇地一一死去。他透露,创作这部电影的初衷也是源于自己对于星座的浓厚兴趣,并自曝是个绝对的“星座控”。“当初选演员,很大程度上我也参考了演员本身的星座,包括演员身上这个星座的特质是否明显。”。