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在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。在第N次找工作失败之后，陈美又遇上了令人痛心的事情——大专时代暗恋的学长魏振国被她的死对头——艳光四射的模特儿关丽莎抢走。这让陈美痛下决心，一定要改变自己平凡普通的外貌，摆脱先天不足，成为后天美女。
失业又失恋的陈美陷入困境，正在这时，她中学时代好友、时尚杂志总经理秘书罗美玲仗义地挺身而出，不但建议陈美住她那里，更带来一个消息，与她所在的“SHOW”时尚杂志社正在招聘编辑。。
