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20 年前
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承接前一辑的《妙手仁心》，两年后，风流不羁的黎国柱与冷静聪明的江新月，为延续两人的爱情，保持着亲密爱人却不愿同居的两性关系。江新月的弟弟江满月因艾滋病发已逝世，离去前数月，满月于街上拾回小狗仔仔，成为轮流寄养于各人家中的小狗。张创业与周淑茵已婚且于英国定居，而乐观多言的张家裕与凌少霞则于非洲穷乡中从事医疗工作。当周遭各人各有离合时，程至美仍坚守着他的岗位及人生态度，拯救病人于死亡边缘，每天盼望着昏迷两载的女友唐姿礼醒过来。一切在院长罗孝齐领导下，平淡如水，直至三位年轻医生的加入，为原有这班人添加了欢笑及动力，从而对自我及生命有进一步的了解。何心妍是富家女，跟同样出身豪门的风流医生林敏智本是恋人，但程至美的出现使她认识到什么才是细水长流的爱情。黎国柱和助手阮朗平日夕相对，二人最终经不起诱惑，背着江新月发展另一段感情。后来阮朗平对江新月感万分歉疚，宁愿独自离开中国香港。不久，远方传来阮朗平怀孕的消息，黎国柱知道后即推测自己就是孩子的父亲，情急下向江新月自揭偷情真相。杏林先锋再创生命奇迹，却无法抚平感情上的创伤。程至美和黎国柱这两位大国手，在医学上屡创奇迹，面对感情时却感到无能为力。。少年大治（乔任梁 饰）由于网络运作天赋异禀，成为平民特工。孤儿院青梅竹马孟小玲嫌贫爱富，跟随富二代杜豪金（白凯南 饰）前往意大利疯狂购物，杜豪金一掷千金想要收购世博老街，却遭当地人民激烈反对。黑帮蓄谋利用小玲套出杜氏财产密码雇佣黑客设局敛财，大治为追回小玲、侦破大案同赴异国。
富豪李正华（任达华 饰）受国际刑警之托，通过拯救当地球队成功收购世博老街，引出犯罪集团。千金菲菲（张馨予 饰），她为向父亲证明自己潜伏成为杜豪金贴身翻译，几次遭袭均被大治所救，对大治倾心有加，亦牵出父李正华与绝世美女玛利亚（玛莉亚·格拉琪亚·古奇诺塔 饰）的过往旧情……。女中学生明日香自杀身亡。谁知有六个同学竟然收到了从明日香手机里发来的奇怪短信。六个人被短信召集到深夜的教室。午夜零点，随着响彻校园的铃声，一个奇怪的人突然出现在他们面前。这个女孩头上戴着沾满鲜血的老鼠头套。她说：“明日香的复仇现在开始。” “鼠头少女”突然抡起了棒球棒。六名学生拼命奔逃，却一个接一个的倒下。他们能逃脱追杀么？复仇者究竟是谁？。
