公元前52年,罗马共和国正值鼎盛时期,执政官庞贝坐守都城,盟友凯撒征战高卢。期间,第13军团屡立战功,主将乌里纳斯有勇有谋,手下波罗虽嗜酒如命,却忠肝义胆。适逢凯撒得胜,屋大维遵母命赴前线慰问,不想途中遭劫,被经过的乌里纳斯和波罗救下。13军团凯旋,乌里纳斯与阔别8年的妻子相见,却各怀心事。波罗偶然间发现了乌里纳斯妻子红杏出墙的事实,为了保护长官的名誉,波罗在屋大维的帮助下,逼出了真相。凯撒准备独揽大权,一直等待时机。庞贝看出了他的野心,与元老院众人商议,其中以西塞罗为首的贵族势力,坚持认为凯撒为共和国叛徒,应诛杀之。而此时,凯撒的大将安东尼接任了护民官,与庞贝一伙展开周旋……。故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活,后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长,凯莱布的赏识,但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上,一支地下组织意图将杀戮继续进行下去,让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及,迫使众人联合起来对付暴徒,并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。