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17 年前
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莎莉开车载哈利前往纽约，两人就此相识。途中二人言语相左，不欢而散，并留下经典的问题：排除“性”的介入，男人和女人可以成为真正的朋友么？
五年后，两人在机场不期而遇。此时，莎莉沉浸于新恋情的甜蜜，而哈利即将步入正式的婚姻生活。哈利告诉莎莉：“在两人各有所爱的时候，男人和女人或许可以成为朋友，但很快他们会质疑为什么要与只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。
十年后，失恋中的莎莉再次偶遇刚刚离婚的哈利。哈利对莎莉说：“我们要成为朋友了么？你或许是我不想带上床的第一位迷人女性。”
哈利与莎莉为彼此的感情出谋划策，两人有着不可言喻的默契。然而，这真的是一段美丽友谊的开始么？又或者这悄然来临的只是错认了的感情呢……。上古世界，人妖共存，三界之中开有一间医馆，只医妖不救人。传闻医馆两人一兽，掌柜医师红娘风情万种，助手叁池娘炮一枚，杂役多肉（蛤蟆精）人面妖身。 原本风平浪静的妖医馆，却因为一位不速之客书生金志坚的到来，陷入危机。书生怀孕，本是奇闻，奈何妖种竟是稀世魔丸。红娘本欲为其接生，取魔丸心头血方能破解自身命格缺陷，不想经过几日对魔丸的悉心照料，一人一兽产生情谊。红娘决意放走魔丸，却遭遇悬甲门围堵。原来一切都是掌门雄魁的计谋，他要用魔丸心头血培养嗜血菱花，以吸食妖族血脉为自身延寿，至此，红娘陷入绝境……。
